Manuela França
Radiologista
Diretora do Serviço de Radiologia
A deposição de gordura (esteatose) e de ferro no parênquima hepático é um achado comum nas doenças hepáticas difusas de diversas etiologias, estando frequentemente associada a diferentes graus de atividade inflamatória e ao desenvolvimento de fibrose e cirrose. A biopsia hepática é o exame-padrão usado na avaliação da presença de esteatose, sobrecarga de ferro, inflamação e fibrose no parênquima hepático. No entanto, não só é uma técnica invasiva e desconfortável para os pacientes, como também é afectada por viés de amostragem e sujeita a grande variabilidade inter- e intra- observador. Consequentemente, foram desenvolvidos biomarcadores de imagem para ultrapassar estas ações da biopsia hepática. O objectivo principal da minha Tese foi validar um protocolo de Ressonância Magnética (RM) para detectar e quantificar esteatose hepática, deposição de ferro, inflamação e fibrose no fígado, em pacientes com doenças hepáticas difusas. Como objetivos adicionais, os exames de RM abdominal foram usados para quantificar depósitos de ferro noutros tecidos para além do fígado, como o pâncreas, baço e medula óssea dos corpos vertebrais, em pacientes com doenças hepáticas crónicas. Para além disso, num grupo de pacientes com hemocromatose hereditária, foi investigada a relação entre as medidas de ferro nos diferentes tecidos, quantificadas por RM (valores R2*), e as reservas corporais de ferro (total body iron stores, TBIS), quantificadas por flebotomias, avaliando ainda a utilidade das medidas de R2* para prever e monitorizar as reservas corporais de ferro nestes pacientes.
A investigação desenvolvida concluiu que as medidas de esteatose (PDFF) e de ferro (valores R2*) obtidas com uma sequência de RM multi-eco de gradiente chemical shift encoded, permitem a quantificação simultânea de gordura (fração de gordura, PDFF) e depósitos de ferro (valores R2*) no parênquima hepático, em diversas doenças hepáticas difusas, com elevada acuidade diagnóstica e independentemente da presença concomitante de inflamação ou fibrose hepática. Esta sequência de RM é adquirida em apenas uma única apneia respiratória e pode ser implementada nos protocolos de rotina de RM abdominal. Estas medidas (PDFF e R2*) podem assim ser usadas como biomarcadores de imagem, permitindo a avaliação não invasiva de esteatose e sobrecarga de ferro no parênquima hepático.
Para avaliação das alterações necro-inflamatórias e da fibrose hepática, utilizou-se uma sequência de difusão (DWI) com um modelo de “intra-voxel incoherent motion” (IVIM). Embora alguns parâmetros do modelo IVIM estivessem significativamente correlacionados com a fibrose hepática, estas medidas não demonstraram acuidade diagnóstica suficiente para estadiar a fibrose ou a atividade necro-inflamatória nas doenças hepáticas difusas. Este trabalho concluiu que as medidas de DWI/ IVIM não devem ser usadas como biomarcadores de fibrose ou inflamação hepática.
A investigação das medições de R2* no fígado, pâncreas, baço e medula óssea sugeriu que, nas doenças hepáticas difusas, a distribuição de ferro nos diferentes tecidos assemelha-se ao padrão de acumulação preferencial de ferro no sistema mononuclear fagocitário.
Na coorte de pacientes com hemocromatose hereditária, os resultados sugeriram que as reservas corporais de ferro podem ser estimadas a partir dos valores de R2* do fígado e pâncreas determinados por RM. A confirmarem-se estes resultados, esta nova variável, designada FELIPA (um acrónimo para FErro no PÂncreas e no Fígado), poderá ser uma ferramenta promissora para estimar a gravidade da sobrecarga de ferro nos doentes com hemocromatose hereditária ao diagnóstico, ajudando a prever a duração do tratamento intensivo com flebotomias. Para além disso, as medidas de R2* do fígado também foram utilizadas para validar os valores de corte da ferritina sérica que são empiricamente usados na monitorização do tratamento de manutenção dos pacientes com hemocromatose hereditária. O valor de ferritina sérica de 160 ng/ml foi o valor de corte com maior precisão para excluir uma re-acumulação significativa de ferro hepático nos pacientes com hemocromatose hereditária em tratamento de manutenção.
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Hepatic fat (steatosis) and iron deposits are commonly present in diffuse liver diseases diverse etiologies, being frequently associated with different grades of liver inflammation and with development of fibrosis and cirrhosis. Liver core biopsy is the reference standard to evaluate steatosis, iron overload, inflammation and fibrosis. However, it is not only invasive and uncomfortable to the patients, as it also suffers sampling bias and large inter- and intra-observer variability. Consequently, imaging biomarkers have been developed to overcome these ations. The objective of my Thesis was to validate a Magnetic Resonance (MR) imaging protocol in patients with diffuse liver diseases, to detect and quantify liver steatosis, siderosis, inflammation and fibrosis. As additional objectives, we used MR imaging to evaluate iron accumulation in other abdominal organs besides the liver, such as the pancreas, spleen and vertebra bone marrow, in patients with chronic diffuse liver diseases. Furthermore, in patients with hereditary hemochromatosis, we investigated the relationship between the different tissue R2* measurements and total body iron stores (TBIS), measured by quantitative phlebotomies, and the usefulness of R2* measurements for predicting and monitoring iron overload in hereditary hemochromatosis.
We demonstrated that a multi-echo chemical shift encoded MR sequence enables simultaneous measurement of liver fat and iron deposits, in a wide spectrum of diffuse liver diseases. Proton density fat fraction (PDFF) and iron related R2* values allowed to discriminate, with high accuracy, among the different grades of liver steatosis and siderosis, respectively, regardless concomitant inflammation or fibrosis. This MR sequence is acquired within a single breath-hold and can be implemented in the routine MR evaluation of the liver. These MR measurements can thus be used for the non-invasive assessment of liver steatosis and iron accumulation.
A diffusion weighted imaging (DWI) protocol with an intra-voxel incoherent motion (IVIM) model was used to evaluate liver inflammation and fibrosis. Although some DWI - IVIM parameters were significantly correlated with hepatic fibrosis, they were not accurate enough to stage fibrosis or even the necro-inflammatory activity. Therefore, our results do not support the use of DWI - IVIM parameters as imaging biomarkers for staging of hepatic inflammation and fibrosis.
The investigation of R2* measurements in the liver, pancreas, spleen and bone marrow suggested that iron tissue distribution in chronic diffuse liver diss conveys the general pattern of preferential mononuclear phagocytic system accumulation.
In the cohort of patients with hereditary hemochromatosis, our results suggested that total body iron stores can be estimated by liver and pancreas R2* measurements. If validated, this new variable, designated as FELIPA (an acronym for FErrum in LIver and Pancreas), appears to be a promising tool to estimate, at diagnosis, the severity of iron burden in hereditary hemochromatosis patients and the expected duration of intensive treatment. Liver R2* measurements were also used to validate serum ferritin cut-offs that are empirically employed to monitor patients with hereditary hemochromatosis during maintenance treatment. Serum ferritin cut-off of 160 ng/ml showed a high accuracy to exclude significant iron re-accumulation in these patients.
Manuela França, Diretora do Serviço de Radiologia